Il est difficile de fixer une date de création précise pour le Muséum d'histoire naturelle, cette institution ayant pris forme suite à une succession d'initiatives privées et de décisions administratives.
Dès l’époque de la Révolution française prit corps à Genève l’idée de constituer un musée d’histoire naturelle. En 1794, le Conseil de Genève acheta deux cabinets, c’est-à-dire des collections d’histoire naturelle, ceux du chimiste P-F. Tingry et du physicien M-A.Pictet, dans l’idée de créer un musée. Mais les troubles de cette époque, peu favorables au développement d’une institution, firent avorter le projet.
En 1811, Henri Boissier dota l’Académie d’un cabinet d’histoire naturelle, rassemblé à ses propres frais; il constitua le fonds initial de ce qui allait devenir le Musée académique, à l'origine du Muséum. En 1818, le Sénat académique nomma un Conseil d'administration du Musée composé de professeurs appelés à y donner des cours. Ceux-ci contribuèrent à l'augmentation des collections.
Rapidement à l'étroit, celles-ci furent transférées dans l’hôtel de l’ancien Résident de France. Le Musée y fut inauguré le 9 mars 1820. Deux mois plus tard, les Syndics et le Conseil de la République décrétaient que les collections du Musée académique devenaient propriété de la Ville de Genève, qui en assuma dès lors les frais d’administration (loi du 10 mai 1820 relative au Musée académique). C'est donc 1820 que l'on peut établir comme année de création pour le Muséum en tant qu'institution municipale.
En 1867, moins de cinquante ans après l’inauguration du Musée académique, il s’avéra de plus en plus pressant de trouver un local adéquat, les locaux de l’ancien Résident de France se révélant trop petits. Le Conseil municipal vota un crédit de 950'000 frs pour la construction de deux ailes au bâtiment de l’Université. Ces ailes étaient destinées, l’une à la Bibliothèque publique et universitaire, l’autre au Musée. Le 10 octobre 1872, on inaugura le nouveau Musée, nommé désormais Musée d'histoire naturelle (les collections du Musée académiques sans rapport avec les sciences naturelles avaient alors été transférées dans d'autres institutions). Le bâtiment, spécialement conçu pour abriter et mettre en valeur les riches collections, se composait de salles d’exposition mais aussi de bureaux, de laboratoires et d’ateliers.
Pendant les années 1880-1890, des collections relatives à la biologie et aux animaux inférieurs sont créées. D'importants travaux sont exécutés dans les sections de paléontologie et de géologie, qui prennent à cette période un grand développement. Les collections étant à l’étroit dans le musée des Bastions, une partie en fut transférée au Palais Eynard, constituant « la collection locale ». C’est en 1907 que le nom de Muséum remplace officiellement celui de Musée.
Le 2 décembre 1910, les Autorités municipales signent avec l’Etat une convention par laquelle la Ville échange le bâtiment des Bastions contre un terrain à la place Sturm, où elle devait construire un nouveau musée. Le 26 juillet 1913, le Conseil municipal vote un crédit de 1'200'000 frs pour cette construction. Les travaux de fouilles commencent peu après, mais la guerre et la mobilisation des troupes suisses obligent les Autorités à suspendre les travaux, ce qui remet tout le projet en question.
A défaut d’un nouveau bâtiment, on a recours à des solutions de fortune: on déménage les collections d’étude dans diverses maisons de la ville. Au musée des Bastions, tous les coins et recoins sont utilisés. L’étude et l’accès de ces collections deviennent de plus en plus difficiles et pénibles.
Les Autorités, conscientes de la situation, prennent les mesures nécessaires après la fin de la deuxième guerre mondiale. En 1946, le Conseil municipal ouvre un concours pour la construction d’un nouveau bâtiment à la route de Malagnou, sur des terrains que la Ville vient d’acquérir. Le premier prix est obtenu par l’architecte bâlois R.Tschudin. Mais en ces années d’après-guerre, l’argent faisant défaut, le début de la construction est à nouveau repoussé.
Enfin, en février 1960, le Conseil municipal vote les crédits nécessaires et les travaux commencent au début de 1961. Puis, en 1965, a lieu le déménagement complet des Bastions à Malagnou, soit au total quelques 500 tonnes d’objets et pièces de collections, dont le transport prendra six mois. Des problèmes ardus se présentent lors de la construction des vitrines du fait que le projet du musée avait été conçu en 1946 et ne correspondait plus entièrement aux exigences d’une exposition rationnelle et moderne.
Finalement, l’ouverture partielle au public se fait le 15 décembre 1966 et constitue un véritable événement, la première galerie aménagée étant consacrée à la faune régionale. Les autres galeries sont ouvertes successivement au public, jusque dans les années 1980: en 1987 sont ouvertes les expositions consacrées à l'histoire de l'Homme et à la géologie de la Suisse et c'est en 1988 qu'est inaugurée la galerie consacrée à l'Aventure de la Terre. Aux galeries permanentes s'ajoutent des expositions temporaires organisées de plus en plus régulièrement et le développement d'animations destinées aux différents publics.
L'organisation interne du Muséum a évolué à mesure que ses collections augmentaient. Les départements scientifiques se sont peu à peu spécialisés, et d'importants services administratifs et techniques y ont été adjoints. En 2006, le Musée d'histoire des sciences a été rattaché au Muséum: il en est devenu une section scientifique, les services généraux étant centralisés sur le site de Malagnou. Suite à une réorganisation interne du Muséum d'histoire naturelle découlant du Projet scientifique et culturel daté de 2014, le Musée d'histoire des sciences a changé de statut en 2016. Alors qu'il était jusqu'en 2015 une filiale du Muséum, il a été incorporé dans un secteur appelé "Histoire des sciences" de l'Unité Recherche et collections et est devenu une entité administrative du Muséum.
Au XIXe siècle, la direction du Musée était assurée de manière collégiale par une commission, mais dès 1878, un directeur a pris en charge la gestion de l'institution. la commission subsista avec un rôle consultatif jusqu'au milieu du XXe. La direction du Muséum a été assurée successivement par Godefroy Lunel (1878-1891), Maurice Bedot (1891-1927), Pierre Revilliod (1927-1953), Emile Dottrens (1953-1969), Villy Aellen (1969-1989), Volker Manhert (1989-2005), Danielle Decrouez (2006-2012), Jacques Ayer (2012-2020) et actuellelment Arnaud Maeder (2021- )
